临床用药老年重型再生障碍性贫血的治疗

文章来源:胼胝   发布时间:2021-9-28 14:21:54   点击数:
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再生障碍性贫血(AA)主要是指骨髓干和(或)祖细胞和造血微环境受到生物、物理、化学等各类因素破坏,引起造血功能障碍,导致骨髓造血容量减少,代以非造血成分(如脂肪细胞),临床表现为全血细胞减少的一组综合征。

流行病学调查显示AA患者年龄呈双峰分布,早期高峰出现在15~25岁,晚期高峰出现在≥60岁。尽管年龄≥60岁的患者约占AA总数的1/3,但关于这一年龄段的治疗数据非常少。近年来,随着逐步进入老龄社会,老年AA的比例和绝对数量显著增加,但由于老年AA年龄大,合并症多,很大程度上影响治疗效果,使其成为临床实践中的一个棘手问题。

一、老年AA特点

大多数老年AA病例是特发性的,因为在≥60岁人群中极少发现遗传或病毒因素。患者性别比例也不同,40岁以下的AA大多数是男性,但60岁以上的AA一半以上是女性。从生物学角度来看,在老年患者中发现了更多可能与预后不良相关的突变,而年轻患者中细胞遗传学异常更为常见。

因此,对于这个年龄段AA,从全血细胞减少疾病的角度将AA与低增生骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)区分开来是非常必要的。

骨髓作为人体造血器官亦会随着年龄老化,当老年人罹患AA时,骨髓的脂肪化程度更为突出,骨髓造血机能减退更加明显,这亦使得老年AA发病多为重型AA(SAA)。由于很多老年AA合并高血压、糖尿病、冠心病以及其他慢性疾病,合并症多加大了治疗难度,很大程度上影响治疗效果,故而既往资料显示老年AA治疗疗效不佳,预后不良。

二、老年AA真实世界治疗现状

英国血液学标准委员会(BCSH)发布的指南推荐和中国再障专家共识提出抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢菌素A(CsA)是成人AA一线标准的免疫抑制治疗(IST)。

但对于年龄≥60岁的老年患者应权衡这种强化治疗的风险和获益,因为年龄越大,IST治疗的风险越高,总体生存率可能因耐受性不佳而变差。EBMT-SAA工作组的一项研究表明,随着年龄的增长,选择单药CsA治疗的趋势越来越明显。那么对于老年患者,单用CsA治疗效果如何呢?

Contejean等进行的多中心真实世界研究显示了老年AA治疗选择上的巨大差异。该研究纳入88例患者,平均年龄为68.5岁(60~89岁),男女比例约1∶1,其中57%为SAA或极重型AA(VSAA)。对所有患者一线治疗进行分析,33%为ATG联合CsA,14%为CsA,14%为雄激素,10%为艾曲波帕,9%为CsA联合雄激素或艾曲波帕,1%为异基因造血干细胞移植(AHSCT),19%为其他支持性治疗。治疗6个月时的有效率:ATG联合CsA为70%,CsA为35%,艾曲波帕为22%,雄激素为21%。不同治疗方案中ATG联合CsA治疗的有效率最高。

天津血液病研究所总结了16例年龄60岁的SAA,其中7例患者符合VSAA标准,身体状况均较好,无重大基础疾病。IST治疗6个月后的总体血液学反应率为56.3%,生存质量得到改善,其血液学反应率与国际报道相当。

Tjon等采用ATG联合CsA一线治疗老年AA的总有效率为70%,3年生存率为74%,疗效明显好于对照组,认为年龄本身并不是老年AA患者进行IST的限制因素。

三、老年AA接受IST面临的问题

多项随机研究表明ATG联合CsA治疗比单独使用任何一种药物的疗效更高。然而,大多数研究中,患者的平均年龄在20~30岁之间,并不能很好的代表老年患者。出于对ATG毒性或治疗耐受性差的考虑,实际上并没有将一线IST治疗很好地应用于老年AA。

因此对于老年AA既要考虑ATG治疗的相关毒性和风险,也应重视IST的疗效,尽可能在毒性和有效性之间寻求一种平衡,这也是老年AA进行IST所面临的一个重要问题。

四、老年AA接受IST时注意事项

4.1做好克隆性监测对老年AA尤为重要

随着检测技术的提升,染色体和基因突变在老年AA中越来越多。一些老年AA常被误诊为低增生MDS,这就需要根据MICM检查相鉴别,辨别MDS的主要依据包括骨髓发育不良、原始细胞和特征性染色体等。

4.2进行疗效预测

目前的指南和共识提出与IST疗效好相关的预测指标有:

(1)年龄小,造血系统储备功能较好;

(2)病情较轻,重型而非极重型;

(3)网织红细胞绝对值25×/L且淋巴细胞绝对值1.0×/L,提示残留造血功能尚好,感染风险小;

(4)染色体:+8或del(13q);

(5)存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆,小的PNH克隆提示存在免疫异常;

(6)端粒长度虽不能预测疗效,但长端粒组IST治疗后总体生存率较好;

(7)HLA-DRBl*与IST疗效相关;

(8)多数研究表明第2疗程ATG有效率在难治AA为35%,在复发AA为55%~60%。

除了上述提到的之外,另外还有研究者提出了其他预测指标,比如对重组人粒细胞集落刺激因子治疗的反应;T细胞亚群比例、数量和功能;NK细胞数量和活性;CsA迅速达到有效浓度;存在BCOR/BCORL1和PIGA突变克隆等。这些可预示IST疗效的指标大多与造血衰竭因素、免疫功能及残留造血有关,对于老年AA疗效预测也适用。

4.3正确体能评分,做好合并症处理

首先应该对老年AA进行体能及合并症状况评分,了解患者的总体耐受性。目前常用的ECOG、KPS体力状况评分及查尔森合并症指数评分就是对老年AA很好的评价方法。

感染性和出血性并发症、肾功能衰竭等是老年AA治疗中可能面临的挑战。加强感染防控的同时监测好CsA药物浓度,注意其毒副反应,及时调整剂量,对于老年患者IST的顺利进行十分重要。

五、老年AA治疗新方法的探索

5.1血小板生成素(TPO)受体激动剂

以艾曲波帕(Epag)为代表,这类药物的问世为AA的治疗提供了新的疗法,目前的TPO受体激动剂有艾曲波帕、罗米司亭、Doptelet、Mulpleta以及TPO注射液。

5.2异基因造血干细胞移植(AHSCT)

英国血液学标准委员会(BCSH)发布的指南推荐同胞全相合供者造血干细胞移植(MSDHSCT)作为年轻SAA患者的一线治疗选择。然而,对于老年患者即使使用同胞全相合供者,AHSCT也有非常高的风险以及治疗相关的死亡事件。事实上,老年SAA接受IST的患者中有30%~40%会复发,只有少数病例可能成为AHSCT的候选者。

当前多数中心对于≥60岁AA很少考虑AHSCT,因此,对于老年AA的移植治疗方式仍有很长的路要走。

5.3阿伦单抗(ALZ)

ALZ是一种人源化抗CD52单克隆抗体,由于其淋巴细胞毒性特性和免疫抑制作用,因此ALZ在SAA治疗中也有作用。美国国立卫生研究院的一项随机研究将ALZ用于难治或复发的SAA患者,其在复发患者中的有效率为65%,难治患者中的有效率为37%。故皮下注射ALZ对于老年SAA来讲亦可能是一种可行、有效、安全的ATG替代疗法。

5.4间充质干细胞(MSCs)

MSCs存在于骨髓非造血组织中,具有高度增殖、自我更新及多项分化潜能,对T淋巴细胞具有较强的免疫抑制作用。因此,MSCs对于骨髓造血机能减退更加明显的老年AA进行这种过继细胞疗法是相对安全、有效的。

5.5其他

其他免疫抑制治疗药物包括他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、抗IL-2R单抗(CD25)等,但效果均不明确。

老年AA目前的治疗选择差异非常大,且不完全基于客观选择标准,还需考虑表现状态或合并症。鉴于老年患者的自然生存期比年轻患者短,老年AA接受IST治疗的总体疗效和生存还是比较理想的。对于≥60岁的AA,ATG联合CsA仍然是首选治疗方法,ATG联合CsA疗效优于单药CsA或联合雄激素/Epag。年龄本身并不是老年AA使用ATG联合CsA治疗的限制因素,如果老年患者一般状态良好,且合并症指数评分较低,则可将此方案作为一线治疗方案;身体状态不佳或有严重合并症的患者,可予CsA单独或联合其他药物治疗。

文章来源:贾晋松.老年重型再生障碍性贫血的治疗[J].中国实用内科杂志,,v.40(09):16-20.

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